Progressi nell'ingegneria delle proteine

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La capacità di ingegnerizzare le proteine ​​è una parte fondamentale del processo di ricerca e sviluppo per diversi settori, dalla produzione di enzimi alla progettazione della prossima generazione di prodotti terapeutici. Il concetto di ingegnerizzare una proteina per introdurre nuove proprietà o ottimizzarne la funzione non è nuovo, ma sta rapidamente emergendo un nuovo sofisticato kit di strumenti. In questo articolo, esaminiamo due delle aree più calde dell'ingegneria proteica per applicazioni terapeutiche e come l'apprendimento automatico e l'intelligenza artificiale (AI) sono destinati a trasformare il campo.

Le proteine ​​rappresentano una vasta area dello spazio terapeutico: dagli enzimi bersaglio come chinasi, fosfatasi e proteasi, fino alle versioni ingegnerizzate di proteine ​​umane presenti in natura utilizzate come anticoagulanti terapeutici, ormoni e fattori di crescita. Ma forse il gruppo di farmaci proteici più entusiasmante e in rapida evoluzione è quello degli anticorpi. Il campo terapeutico degli anticorpi è cresciuto rapidamente dagli albori degli anticorpi monoclonali fino a diventare un campo che comprende molti derivati ​​ingegnerizzati diversi. Oggi gli anticorpi vengono ingegnerizzati in una serie di nuove classi di farmaci, dai coniugati anticorpo-farmaco, in cui l’anticorpo trasporta un carico utile del farmaco a un sito bersaglio, agli anticorpi multivalenti che legano diversi antigeni simultaneamente.

Il dottor Zhiquiang An è il direttore del Texas Therapeutics Institute presso l'Health Science Center dell'Università del Texas a Houston ed è specializzato nella progettazione di anticorpi per una serie di indicazioni terapeutiche. Durante la pandemia di COVID-19, il suo laboratorio si è mobilitato rapidamente per produrre uno spray nasale con anticorpo IgM neutralizzante che fornisse una protezione potente e ampia contro SARS-CoV-2.1. Ciò è stato ottenuto progettando un anticorpo IgG parentale contro il virus, che aveva 2 siti di legame, a una versione IgM che aveva 10 siti di legame, rendendola 230 volte più potente. Ora, oltre a lavorare sulla prossima generazione di anticorpi per il COVID-19 e le future pandemie, il suo team è in prima linea nella progettazione di anticorpi per altre indicazioni come le malattie neurodegenerative e il cancro.

"Una delle nostre priorità è progettare anticorpi in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, in modo che possano raggiungere un bersaglio del sistema nervoso centrale, come un tumore al cervello o il morbo di Alzheimer (AD)", afferma An. "Il nostro altro obiettivo è aumentare la valenza degli anticorpi, in modo da poter raggiungere una maggiore potenza."

In uno studio recente, il team di An ha combinato entrambi questi approcci per progettare un farmaco basato su anticorpi per l'AD.2 Hanno progettato un anticorpo che prende di mira il TREM2 (recettore trigger sulle cellule mieloidi 2), un recettore che ordina alle microglia di inghiottire le placche amiloidi. Progettando un anticorpo IgG1 bivalente con un anticorpo a dominio tetra-variabile, hanno migliorato la potenza. Successivamente, hanno progettato un anticorpo bispecifico che prendeva di mira sia TREM2 che il recettore della transferrina per migliorare l’ingresso nel cervello.

"Il recettore della transferrina è responsabile del trasporto del ferro ferrico dalla circolazione al cervello ed è molto efficiente", ha spiegato An. "Quando un anticorpo si lega al recettore della transferrina, il recettore può far girare l'anticorpo attraverso la barriera ematoencefalica." Il concetto di trasporto della transferrina non è nuovo, ma quando An ha combinato questa tecnologia con l’anticorpo TREM2 del team, hanno aumentato la potenza dell’anticorpo di 100 volte e la sua capacità di raggiungere il suo bersaglio nel cervello di 10 volte. L’anticorpo bispecifico è ora in fase di sviluppo preclinico.

Il laboratorio di An è interessato anche alla progettazione di nanocorpi, anticorpi che hanno una catena pesante e nessuna catena leggera. "Poiché gli anticorpi sono molecole di grandi dimensioni con scarsa penetrazione nei tessuti, stiamo esaminando la possibilità di progettare nanocorpi derivati ​​​​da cammelli e alcune altre specie animali che hanno un sito di legame più piccolo", afferma An. "Questi sono interessanti per prendere di mira proteine ​​di membrana complesse – come GPCR e trasportatori – che sono difficili da drogare con molecole più grandi."